האם תוסף כורכומין מסייע בטיפול בכבד שומני

נכתב ע"י מורן לאור ואנין רשבם תקציר עבודת הגמר בנטורופתיה מטעם קמפוס ברושים מנחה: קרן וולקמיר

רקע כללי לפי ארגון הבריאות העולמי (WHO) לאורך העשורים האחרונים NAFLD וNASH- הם הגורם מספר אחת למחלות כבד במדינות המערב. שכיחות NAFLD הוכפלה ב- 20 השנים האחרונות, והצפי הוא שהעליה תמשך בקורלציה עם הפרעות מטבוליות שונות כגון: השמנת יתר, סוכרת Type 2 והסינדרום המטבולי. NAFLD נגרמת מהצטברות שומן בתאי הכבד (טריגליצרידים) ועלולה לגרום לפגיעה כבדית ב-3 רמות :סטטוזיס פשוט, הצטברות שומן מעל כ-10% ממשקל הכבד (NAFLD) , סטאטוהפטיטיס, התחלת תהליך דלקתי והצטלקויות בתאי הכבד (נקרא גם פיברוזיס / NASH) וצירוזיס, שחמת הכבד, שעלולה להוביל לקרצינומה הפטו-תאית (HCC) . אבחנת המטופל נעשית על ידי בדיקות דם שגרתיות בעליה באנזימי כבד , ALT ו AST -עד 35 יחידות בינלאומיות לליטר (יחב"ל).

בנוסף, יש להעריך את חומרת המחלה ע"י אולטרסאונד וביופסיה של הכבד במצבים מתקדמים יותר. לפי World Gastroenterology Organisation בסטטוזיס פשוט רמות ALT ו-AST עשויות להיות תקינות, ולכן הבדיקה המקובלת כיום לזיהוי NAFLD הינה באולטרסאונד.

הכורכומין, החומר הפעיל בצמח C.longa, פוליפנול הנחקר והפופולרי ביותר בשנים האחרונות נמצא כבעל השפעה חיובית על אנזימי כבד בחולים עם NAFLD כנראה לנוכח השפעותיו הרפואיות הידועות כאנטי חמצוני, מגן כבד, משקם רקמות כבד, מוריד רמות שומנים בדם, אנטי דלקתי ואנטי סרטני. יעילות תוסף הכורכומין והשפעתו ב-NAFLD רלוונטית בימינו לאור שכיחות המחלה בארץ ובעולם ולאור העובדה שאין כיום טיפול תרופתי שיכול לתת מענה זמין לחולים בכדי למנוע את התדרדרות המחלה.

בעבודתנו גילינו את המורכבות והסינרגטיות שבהבנת המנגנונים, ואת השפעת פעילות הכורכומין ברמה העמוקה ביותר של התאים.

שיטות חמשת המחקרים שנבחרו הם מחקרים קליניים, רנדומאליים, כפולי סמיות ומבוקרי פלסבו משנת 2016 ועד היום. המחקים כללו 279 גברים ונשים חולי NAFLD בממוצע גילאים 37-49. כל המחקרים נערכו באיראן ותנאי הקבלה למחקרים היו אי נטילת תרופות או מחלות כבד אחרות והתאמת הנבדקים בכל המחקרים נעשתה ע"י אולטרסאונד. המחקרים נערכו לאורך 8 שבועות למעט מחקר אחד שנמשך 12 שבועות. נמדדו תפקודי כבד AST, ALT אשר מצביעים על נזק ותפקוד כבדי. בקבוצות הניסוי ניתנו נגזרות שונות של כורכומין כדוגמת פיטוזומלי, פוספוליפידי, כורכומנואידים בצורת אבקה, כורכומנואידים בשילוב פיפרין וביו כורכומין 95%. במינונים שבין 250 מ"ג לבין 1500 מ"ג. במחקר האחרון, מלבד כורכומין הטיפול שניתן לשתי הקבוצות כלל דיאטה ופ"ג. השונות בין המחקרים הוצגה בסוגי נגזרת הכורכומין, במינון, ובהערכת חומרת המחלה אצל הנחקרים, עובדה זו הקשתה על השוואה ישירה והסקת מסקנות ברורה. למרות שונות זו ארבעה מתוך חמשת המחקרים הראו שיפור במדדי ה-AST ו-ALT .

תוצאות בשני מחקרים של S.Chshmnian ו-S.Reza היה שימוש בתוסף Meriva, באחד ניתן 250 מ"ג בנגזרת פוספוטידילכולין ובשני 250 מ"ג כורכומין פיטוזמלי, שניהם שווי ערך ל-50 מ"ג כורכומין טהור. בשני המחקרים נצפו ירידות באנזימי כבד. שתי נגזרות אלו בעלות ספיגה גבוהה בזכות מעטפת ליפופילית. לעומת זאת, במחקר של S.Rahmani השתמשו בנגזרת אמורפית נוזלית שוות ערך ל-70 מ"ג כורכומנואידים. במחקר זה נצפתה מובהקות סטטיסטית גבוהה במדדי אנזימי הכבד בהשוואה לקבוצת הביקורת (p<0.001).

במחקר של M.Saberi, השתמשו ב-250 מ"ג כורכמנואידים עם 5 מ"ג פיפרין, לא ציינו את תקנון התמצית הטהורה. נצפו תוצאות מעורבות ולא אחידות של אנזימי כבד. במחקר אחר של S.Saadati השתמשו ב-1500 מ"ג ליום BCM-95% המכילה תמצית כורכום טהורה עם 45% שמן אתרי של כורכום, ולמרות התוצאות המרשימות במחקר, לא נוכל להסיק נתונים על אנזימי הכבד מכיוון שמדובר במחקר מוטה שכלל דיאטה ופ"ג בשתי הקבוצות. מתוך חמשת המחקרים בשלושה מהם נצפתה ירידה באנזימי הכבד אך עם שונות גבוהה, היכולה לנבוע מאורך מחקר קצר, מינון נמוך או מתיקנון הכורכומין. בכדי להבין באופן מדויק את ההשפעה של כורכומין על אנזימי כבד נדרשים מחקרים נוספים ארוכי טווח.

הערכת תוצאות

מסקירת הנתונים עולה שונות בטיפול הניתן לנחקרים למול הממצאים, שעלול להשפיע על תוצאות המחקרים, על כך דנו בפרק זה. הגורמים העיקריים לשונות בתוצאות המחקרים הם השימוש בנגזרות שונות, התיקנון והמינונים השונים של כורכומין. גורם נוסף שמהווה שונות בממצאי המחקרים היה חומרת המחלה ומצב רקמות השומן. נציין שהנחקרים היו בשלבים שונים של המחלה בתחילת המחקר, נתון שיכול להשפיע על פעילות הכורכומין עקב חוסר אחידות בין הנחקרים בחומרתו של התהליך הדלקתי. בסיום המחקרים לא נמדד השומן הכבדי. כנאמר, הבדיקה המקובלת ל- NAFLD הינה אולטרסאונד. בשלוש מהמחקרים בלבד נעשה אולטרסאונד בסוף המחקר למדידת השומן בכבד. בשאר המחקרים לא נעשתה בדיקה כלל ולכן לא ניתן לדעת מהו מצב השומן בכבד בסוף המחקר. בנוסף, הייתה חוסר אחידות בין תוצאות אנזימי הכבד למצב רקמת הכבד. לדוגמא במחקר של M.Saberi, תוצאות אנזימי הכבד היו מעורבות ולעומתן בדיקת רקמת השומן בכבד הציגה שיפור. במחקרים שנבדקו רקמות הכבד לאחר הניסוי, הבדיקה נערכה במכשור שונה שיתכן שלהם מהימנות שונה. לסיכום, שונות זו מקשה על השוואת הנתונים ולכן קשה להסיק מסקנות ברורות. בעתיד נרצה לראות מחקרים הכוללים בדיקת אולטראסאונד ו/או ביופסיה לפני ובתום סיום המחקר. חסרון נוסף ומשמעותי שמקשה על הסקת מסקנות הוא שבארבע מהמחקרים לא הייתה התייחסות להרגלי אורח חיים כמו תזונה ופ"ג, מהמחקרים אין בידינו כלי אבחוני לדעת איזו פ"ג נעשתה, באיזו תדירות, עצימות והאם נעשתה בכלל? כמו כן אין אינפורמציה על דיאטות, האם חלקם נקטו בדיאטה או להבדיל אכילת יתר? למעשה אנו לא יודעים אם כורכומין משתנה יחיד במחקרים. למשל במחקר של M.Saberi רואים ירידה גבוהה יותר באנזימי הכבד יחד עם שיפור ברקמת הכבד בכ-60% מהנחקרים בקבוצת הביקורת. נתון זה משאיר סימן שאלה לגבי אורח החיים בקבוצה זו. מנגד, במחקר של S.Saadati נוספו דיאטה ופ"ג לשתי הקבוצות, ציינו את סוג הדיאטה וסוג הפ"ג, במחקר זה נצפו ירידות באנזימי הכבד ללא פער משמעותי בין הקבוצות. לכן, לא ניתן להסיק האם קיימת השפעה של כורכומין על אנזימי כבד. על מנת לאמוד את השפעת תוסף כורכומין בחולי NAFLD יהיה נכון לבצע מחקרים המבדילים בין קבוצות הנוטלות כורכמין, פ"ג ודיאטה וקבוצת פלסבו.

חוסר אחידות בנתוני ה-Basline של אנזימי הכבד גם מהווה חסרון ומקשה על השוואת המחקרים, נראה במחקרים שבהם מדד ALT היה גבוה יותר, נצפתה השפעה מיטיבה יותר של כורכומין. לדוגמא, במחקר של S.Chashmniam ו-S.Reza מדד ה-ALT אצל הנבדקים היה הגבוה מבין המחקרים 47-50 יחב"ל ושם נצפו הירידות הגבוהות ביותר (6.2-,6.12-) בהתאמה. לעומת מדד ה-AST שבכל המחקרים נע בין 24-35 יחב"ל ובהם לא הייתה ירידה משמעותית. יש לבחון במחקרים עתידיים את השפעת הכ

ורכומין על שלבים מתקדמים של המחלה עם אנזימי כבד לא מאוזנים כאשר נלקח בחשבון מדד השומן הכבדי. נציין שאורך המחקרים היה דומה. ארבעה מחקרים נערכו לאורך 8 שבועות מלבד מחקר אחד שנערך 12 שבועות, דמיון זה אינו מאפשר תצפית אפקטיבית בטווחי זמן שונים. אך, מאפשר לקיים השוואה בין התוצאות.

מסקנות

מסקירת המחקרים ניתן להסיק שנדרשים מחקרים ארוכי טווח, שיאפשרו הערכה מדויקת יותר של מינונים מומלצים, סוגי נגזרות ואופי השפעת הכורכומין על רקמות השומן בכבד.

תוסף כורכומין באבקה אמורפית המכילה 70 מ"ג כורכומנואידים הנלקחה לאורך 8 שבועות, הראתה פוטנציאל אפשרי על הטבה באנזימי הכבד, אך לא ניתן להסתמך על המחקר לאור משתנים לא מבוקרים. בשני מחקרים נוספים נצפתה ירידה באנזימי כבד, אך ללא מובהקות סטטיסטית, יתכן ובמידה ומחקרים אלו היו נערכים לאורך זמן היינו רואים תוצאות אחרות. לכן נדרשים מחקרים ארוכי טווח.

בחלק מהמחקרים נצפתה מגמה חיובית ומובהקת על רקמת השומן בכבד, מדדי דלקת והורמוני גדילה. מניתוח זה עולה ששימוש בתוסף כורכומין בעלת זמינות ביולוגית גבוהה פיטוזומלי, פוספוטדילידכולין ואבקה אמורפית מתוקננות של 50-70 מ"ג כורכומין טהור עשויות לתמוך בטיפול בחולי NAFLD ולמנוע את התדרדרותה.

הטיפול המומלץ כיום לטיפול במחלה הינו שמירה על אורח חיים המשלב תזונה נכונה ופ"ג, כפי שנצפה במחקרו של S.Saadati.

בפרקטיקה הטיפולית, עקב קורלציה למחלות נוספות יש לוודא שמתן כורכומין אינו יוצר אינטרקציות תרופתיות. לאחר שווידינו זאת נוכל להמליץ על תוסף כורכומין בעל זמינות ביולוגית גבוהה פיטוזומלי, פוספוטדילידכולין או אבקה אמורפית אשר התיקנון שלהן שווה ערך ל 50-70 מ"ג כורכומין טהור, וכל זאת כטיפול תומך לצד הטיפול המומלץ אשר יחדיו יכולים לתת מענה להפחתת סטטוזיס בכבד.

ביביליוגרפיה

1. Stefano Bellentani, Mariano Marino. Epidemiology and natural history of non-alcoholic. January 2009, Vol. 8, 1, pp. S4-S8.

2. Saeed Chashmniam, Seyed Reza Mirhafez, Maryam Dehabeh4, et al. A pilot study of the effect of phospholipid curcumin on serum. European Journal of Clinical Nutrition. January 21, 2019.

3. Drugs.com. [Online] 2021. https://www.drugs.com/npp/turmeric.html.

4. Susan J. Hewlings, Douglas S. Kalman. Curcumin: A Review of Its’ Effects on Human Health. NCBI. [Online] OCTOBER 22, 2017. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5664031/.

5. World Gastroenterology Organisation (WGO). [Online] https://www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/nafld-nash/nafld-nash-english.

1. Stefano Bellentani, Mariano Marino. Epidemiology and natural history of non-alcoholic. January 2009, Vol. 8, 1, pp. S4-S8.

2. Saeed Chashmniam, Seyed Reza Mirhafez, Maryam Dehabeh4, et al. A pilot study of the effect of phospholipid curcumin on serum. European Journal of Clinical Nutrition. January 21, 2019.

3. Drugs.com. [Online] 2021. https://www.drugs.com/npp/turmeric.html.

4. Susan J. Hewlings, Douglas S. Kalman. Curcumin: A Review of Its’ Effects on Human Health. NCBI. [Online] OCTOBER 22, 2017. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5664031/.

5. World Gastroenterology Organisation (WGO). [Online] https://www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/nafld-nash/nafld-nash-english.

6. Etsuko Hashimoto, Makiko Taniai, Katsutoshi Tokushige. Characteristics and diagnosis of NAFLD/NASH. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2013, Vol. 28, 4, pp. 64–70.

7. Holistic primary care. [Online] June 12, 2019. https://holisticprimarycare.net/topics/chronic-disease/confronting-the-hidden-epidemic-of-fatty-liver-disease/.

8. Goodarzi R, Sabzian K, Shishehbor F, at all. Wiley Online Library. [Online] March 2019. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ptr.6270.

9. Preetha Anand, Ajaikumar B. Kunnumakkara, Robert A. Newman at all. Bioavailability of Curcumin: Problems and Promises. MOLECULAR PHARMACEUTICS. September 2007, Vol. 4, 6, pp. 807–818.

10. Memorial Sloan Kettering Cancer Center. [Online] https://www.mskcc.org/cancer-care/integrative-medicine/herbs/turmeric.

11. Wen Ji Chen Bing Cai Hui Ting Chen, et al. The role of ADIPOQ methylation in curcumin‐administrated experimental nonalcoholic fatty liver disease. journal of Digastive Diseases. November 9, 2016, Vol. 17, 12, pp. 829-836.

12. NENG-JIANG ZHAO, MING-JUAN LIAO, JING-JING WU, et al. Curcumin suppresses Notch 1 signaling: Improvements. MOLECULAR MEDICINE REPORTS. 2018, Vol. 17, 1, pp. 819-826.

13. Yu Yuan Li Dan Tang Yan Lei Du, et al. Fatty liver mediated by peroxisome proliferator‐activated receptor‐α DNA methylation can be reversed by a methylation inhibitor and curcumin. Journal of Digestive Diseases. May 26, 2018, Vol. 19, 7, pp. 421-430. 14. CaixiaYana, YiruiZhanga, XiaoxuZhang, et al. Curcumin regulates endogenous and exogenous metabolism via Nrf2-FXR-LXR pathway in NAFLD mice. Biomedicine & Pharmacotherapy. September 2018, Vol. 105, pp. 274-281.

15. MinkyungBae, Young-KiPark, Ji-YoungLee. Food components with antifibrotic activity and implications in prevention of liver disease. The Journal of Nutritional Biochemistry. May 2018, Vol. 55, pp. 1-11.

16. Jeongeun Mun, Shintae Kim, Ho-Geun Yoon, at all. Water Extract of Curcuma longa L. Ameliorates Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Nutrients. October 2019, Vol. 11, 10, p. 2536.

17. Seyed Reza Mirhafez, Azam Rezaei Fariman, Maryam Dehhabe, et al. Effect of Phytosomal Curcumin on Circulating Levels of Adiponectin. J Gastrointestin Liver Dis. June 2019, Vol. 28, 2, pp. 183-189.

18. Sepideh Rahmani, Sedigheh Asgary, Gholamreza Askari, et al. Treatment of Non-alcoholic Fatty Liver Disease. John Wiley & Sons, Ltd. may 12, 2016.

19. Maryam Saberi-Karimiana, Mahtab Keshvarib, Majid Ghayour-Mobarhan, et al. Effects of curcuminoids on inflammatory status in patients with non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled trial. Complementary Therapies in Medicine. March 2020, Vol. 49, 2020, p. 102322.

20. Saeede Saadati, Amir Sadeghi, Asieh Mansour, et al. Curcumin and inflammation in nonalcoholic. BMC Gastroenterology. 2019, Vol. 19, 133.

21. Hamid Reza Rahimi, Reza kazemi oskuee. Curcumin From Traditional Iranian Medicine to Molecular Medicine. June 2014.